Ликопид при бронхиальной астме у детей

Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание с различными фенотипами и эндотипами. Однако общими ее признаками являются гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов к аллергенам и неспецифическим факторам, которые индуцируют хроническое воспаление с обструкцией дыхательных путей и приступами удушья.

Основой аллергического процесса при астме служит преобладание активности Тх2, продуцирующих провоспалительные цитокины - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и другие, над Тх1, синтезирующими ИЛ-2, интерферон-γ (ИНФ-γ).

Этот дисбаланс объясняется "гигиенической" гипотезой, согласно которой у детей, предрасположенных к аллергии, имеется недостаточная стимуляция Тх-1 типа микробными антигенами. Это приводит к снижению экспрессии CD14 и образ-распознающих РАМР-рецепторов для липополисахаридов на макрофагах и моноцитах и продукции ИЛ-12 и ИЛ-18, угнетающих активность Тх2-лимфоцитов. Видимо поэтому активация макрофагов-моноцитов бактериальными иммуномодуляторами может подавлять аллергические реакции.

В связи с этим, при астме полезными могут быть препараты бактериального происхождения, такие как глюкозаминил-мурамилпептид (ГАМП, ликопид), стимулирующие образ-распознающие NOD-2 рецепторы макрофагов. Установлено, что он влияет на соотношение Тх/Тх2 в эксперименте.

По структуре глюкозаминил-мурамилпептид является синтетическим аналогом гликопептидов бактериальной стенки, обладает иммуномодулирующей активностью, способен стимулировать развитие клеточного иммунного ответа, активирует лейкопоэз, фагоцитоз, усиливает антиинфекционный иммунитет у детей. Совокупность вышеуказанных эффектов препарата дала основание для применения его при различных заболеваниях у детей.

Цель данной работы - оценка клинико-иммунологической эффективности глюкозаминил-мурамилпептида (ликопида) при аллергической бронхиальной астме, ассоциированной с инфекцией, у детей.

Применение ликопида при аллергической бронхиальной астме у детей

В открытое сравнительное исследование было включено 53 ребенка с аллергической бронхиальной астмой в возрасте 6-15 лет, находившихся на лечении в аллергологическом отделении Витебской детской областной клинической больнице.

Критерии включения в исследование были следующие:
Критерии исключения из исследования:
Диагноз бронхиальной астмы у всех пациентов был верифицирован после клинического и аллергологического обследования, включавшего анамнез, кожные пробы, определение уровня общего IgE в сыворотке крови, обследование на наличие антител классов IgE на бытовые аллергены домашней пыли, шерсть животных, перо подушки, грибковые аллергены. У большинства из них были отрицательные или слабо положительные («+-» и «++» у 19 детей) кожные пробы на бытовые аллергены (у 5-ти - и +++) и отсутствовали или были низкими (I-II класс) уровни IgE-антител к этим аллергенам у 32 детей (только у 6 - III класс).

Среди клинических симптомов наиболее типичным признаком бронхиальной астмы у детей было наличие приступов экспираторного удушья, которые развивались в холодный период года (осень, весна) на фоне какого-либо простудного заболевания (ОРЗ, ОРВИ), или в связи с обострением очага хронической инфекции (ЛОР-патология). Эти периоды острых респираторных инфекций в общей сложности наблюдались от 6 до 10 раз в течение года. Всем детям проводилась базисная противоастматическая терапия в возрастных дозах (бронхолитики, интал, ингаляционные кортикостероиды) и комбинированные препараты согласно рекомендациям. 15 детей проживали в сырых помещениях с наличием плесневых грибов.

В связи с рецидивами респираторных инфекций и хронической инфекции, некоторым детям назначали антибактериальную терапию. Так как давность заболевания у большинства составляла более 2-4-х лет, неотложная помощь оказывалась имевшимися дома аэрозольными симпатомиметиками и добавлением ингаляционных кортикостероидов. Базисная терапия бронхиальной астмы у части детей была дополнена фитотерапией, ЛФК, методами физиолечения, иглорефлексотерапией. В анамнезе детей отмечалась повторная заболеваемость, начиная с периода раннего детского возраста (обструктивные бронхиты, рецидивирующие бронхиты).

В анамнезе родителей и близких родственников отмечались аллергические заболевания в 40% случаев. Социально-гигиенические условия детей наблюдаемой группы было удовлетворительным. Как родители, так и больные дети прошли занятия в астма-школе.

Принято считать, что условием развития атопического заболевания является наследственная предрасположенность к атопии и повышенной продукции IgE. Однако, учитывая связь обострений бронхиальной астмы с инфекцией, можно полагать, что у наших детей пусковым фактором может быть комплекс инфекционных стимулов на фоне аллергии. Поэтому основным фенотипом бронхиальной астмы у детей был смешанный - атопическо-инфекционный.

Данные клинического обследования, частота и тяжесть приступов удушья, нарушение функции внешнего дыхания, резистентность к проводимой базисной терапии уровень контроля позволили оценить тяжесть течения бронхиальной астмы у наблюдаемых детей как легкую персистирующую у 35 и среднетяжелую персистирующую у 18 детей.

Дети были рандомизированы с помощью таблиц случайных чисел (с четным числом - в опытную группу, с нечетным - в контрольную) на две группы: 1-я группа - 24 ребенка (14 с легкой персистирующей и 10 со средне-тяжелой астмой) получали ликопид, 2-я группа - 29 детей (20 - с легкой персистирующей и 9 со средне-тяжелой) с такой же астмой - нет. Обе группы получили одинаковую базисную терапию согласно клиническим протоколам.

Ликопид назначали 24 детям (6-14 лет, 13 мальчиков, 11 девочек) 1-й группы по 1 мг в течение 20 дней 1 раз в сутки. Контрольную 2-ю группу сравнения составили 29 детей (5-14 лет, 15 мальчиков, 14 девочек) больных астмой, получавшие вместо глюкозаминил-мурамилпептида глицин по 1 таб. 1 раз в сутки в течение 20 дней, оказывающий положительный эффект на метаболизм.

Клинико-лабораторное обследование детей проводили до начала лечения и в динамике через 7 дней, 1 месяц и 6 месяцев. Определение общего IgE, иммуноглобулинов и цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНОα, ИНФ-γ) проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментных тест-систем Вектор-Бест и "Протеиновый контур". Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.1.

Результаты лечения ликопидом детей с астмой

В результате проведенного лечения уменьшалась частота обострений респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой и средняя продолжительность этих обострений после проведенного лечения более чем в 2 раза за период наблюдения (табл. 1). Причем в группе, получавшей ликопид, эти показатели были лучше, чем в контрольной. У большинства детей этот период совпал с сезонами осень-зима. Во-вторых, у 19 из 24 детей уменьшилась тяжесть удушья во время приступов бронхиальной астмы. В-третьих, у большинства пациентов отмечен анаболический эффект, который проявился улучшением аппетита и уменьшением симптомов хронической интоксикации, отмечалась прибавка в массе тела до соответствия границ возрастных нормативов.


Динамика общего IgE в сыворотке крови наблюдаемых детей с бронхиальной астмой представлена в таблице 2. При исследовании уровня показателей общего IgE через 2 месяца после проведенного лечения у 17 детей отмечалось его снижение в 2 раза (р <0,05), однако у 7 детей оно отсутствовало (табл. 2). В контрольной группе достоверного снижения уровня IgE не наблюдалось.


До лечения у 16 детей 1-й группы и у 18-ти 2-й группы выявлялись IgE-антитела к грибковым аллергенам. После лечения у 6 из 16 детей 1-й группы IgE-антитела к аллергенам грибов не выявлялись, а у 5-ти их уровень снизился с III класса до II класса ИФА, т.е. у 11 из 16 детей (p <0,05) отмечено уменьшение IgE-антител к грибковым аллергенам. У 3-х детей 2-й группы (без ликопида) уровень антител снизился, а у 2-х увеличился. Следовательно, после лечения уровень IgE-антител к аллергенам грибов понижался (р <0,05). IgG-антитела к аллергенам грибов выявлялись у 17 детей 1-й группы и 22 детей 2-й группы. После лечения у 6 детей 1-й группы их уровень увеличился, а у 4-х - уменьшился. Существенных изменений уровня IgG-антител после лечения во 2-й группе не обнаружено.

В сыворотке крови больных до лечения выявлены различные виды дисиммуноглобулинемий: снижение уровней IgA (у 32% больных), IgG (у 18%), IgM (в 21% случаев), повышение уровней IgG (у 16% больных), IgA (у 20%), IgM (в 21% случаев); суммарно у 63% больных опытной и 62% контрольной групп отмечены дисиммуноглобулинемии. У детей, получивших курс глюкозаминил-мурамилпептида (ликопида), по сравнению с контрольной группой уменьшалась частота дисиммуноглобулинемий (табл. 3). Наиболее часто (98%), отмечалось повышение IgG, а также увеличение IgA.


Одновременно выявлено увеличение уровня секреторного IgA в слюне больных после приема ликопида, тогда как оно было недостоверным в контрольной группе (рис. 1).


Исследование в динамике уровня цитокинов в сыворотке крови у 15 детей 1-й группы (опытной) и у 11 детей 2-й группы (контрольной) показало, что в 1-й группе уже через неделю после приема глюкозаминил-мурамилпептида (ликопида) понижался уровень провоспалительных цитокинов ФНОα и ИЛ-5, а через месяц их уровни уменьшались в большей степени (рис. 2). Во 2-й группе только через месяц снижался уровень ФНОα, а ИЛ-5 - недостоверно (рис. 2).

Уровень ИЛ-4 в 1-й группе под влиянием ликопида через неделю уменьшался, а еще больше - через 4 недели (рис. 2). Снижение его уровня во 2-й группе было недостоверным. Исходный уровень ИЛ-2 имел тенденцию к повышению через 7 дней, а через 4 недели достоверно повысился (р <0,05). Похожая динамика наблюдалась с ИНФγ - уже через 7 дней его уровень увеличился и это увеличение сохранилось через месяц (рис. 2).


Полученные данные указывают на изменение цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой получавших ликопид, с "проаллергического", - гуморального - Тх2 (ИЛ-4, ИЛ-5) на клеточный - Тх1 (ИЛ-2, ИНФ-γ). Угнетение Тх2 сопровождалось ингибицией аллергических реакций, так как уменьшались основные маркеры атопии - IgE-общий, IgE-антитела к аллергенам грибов.

Известно, что бактериальные иммуномодуляторы улучшают клиническое течение аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Результаты применения глюкозаминил-мурамилпептида (ликопида) у детей с аллергической бронхиальной астмой, характеризовавшейся обострениями на фоне инфекций, показывают значимую клиническую и лабораторную эффективность препарата.

Так как глюкозаминил-мурамилпептид (ликопид) усиливает активность макрофагов, активирует Т- и В-систему иммунитета, при включении его в комплекс лечения пациентов с астмой, происходит не только стимуляция иммунитета, но и наблюдается повышение толерантности к аллергенам, так как снижается продукция IgE.


Клиническая противоинфекционная эффективность ликопида установлена при многих заболеваниях. Однако его действие не ограничивается стимуляцией противоинфекционного иммунитета и нами выявлен его иммунорегулирующий эффект при астме, заключающийся в изменении профиля цитокинов с провоспалительного, аллергического (ИЛ-4, ФНОα, ИЛ-5) на антиаллергический (ИНФγ, ИЛ-2), очевидно, за счет стимуляции Тх1 в противовес Тх2.

Глюкозаминил-мурамилпептид, являющийся лигандом цитоплазматических паттернраспознающих рецепторов - NOD-2 макрофагов, активирует Тх1, что определяет подавление аллергии и стимулирует противоинфекционный иммунитет.

Такое взаимодействие изменяет регуляцию иммунного ответа, приводит к активации Тх1, ингибирует аллергические реакции (рис. 3). Применение агонистов-стимуляторов паттернраспознающих рецепторов является новым направлением в лечении аллергических заболеваний.

Выводы

© Н.Д. Титова, В.И. Новикова