DRESS-синдром

Среди системных синдромов лекарственной гиперчувствительности особое место занимает жизнеугрожающая мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов. Развитие синдрома ассоциируется в основном с применением противосудорожных средств, сульфаниламидов и аллопуринола, однако список причинно-значимых препаратов постоянно расширяется.

Механизмы развития синдрома демонстрируют сложные взаимоотношения между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами, что часто приводит к диагностическим ошибкам вследствие необычной клинической картины. Несвоевременная диагностика полиорганных проявлений лекарственной гиперчувствительности приводит к позднему началу терапии и является одной из причин тяжелого течения синдрома и значительной летальности.

В 1938 г. при лечении эпилепсии фенитоином Н. Merrit и Т. Putham был описан тяжелый эксфолиативный дерматит, сопровождающийся лихорадкой и эозинофилией. В дальнейшем аналогичные симптомы наблюдались на фоне терапии другими противосудорожными препаратами, симптомокомплекс стали называть антиконвульсантным гиперсенситивным синдромом (anticonvulsant hypersensitivity syndrome).

К настоящему моменту известны многие лекарственные средства (ЛС), вызывающие данный синдром. Он получил также ряд других названий: лекарственно-индуцированная псевдолимфома, тяжелая реакция лекарственной гиперчувствительности, синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности и др.

Однако чаще всего в литературе последних лет применяется термин DRESS-синдром, в основе которого лежит выражение Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (лекарственные высыпания с эозинофилией и системными симптомами). Термин был предложен Н. Bocquet в 1996 г. Аббревиатура DRESS нередко расшифровывается как Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).

Авторы, предложившие термин DRESS, подчеркивают важную роль эозинофилии при этом состоянии, отграничивая его от другой обширной группы системных реакций лекарственной гиперчувствительности с вовлечением кожи (таких, например, как синдромы Лайелла, Стивенса - Джонсона, сывороточная болезнь), в патогенезе которых роль эозинофилов не имеет высокой значимости.

В последние годы конкурирующим обозначением синдрома стала аббревиатура DiHS или DHS, образованная от выражения Drug-induced HyperSensitivity (лекарственно-индуцированная гиперчувствительность). Данная формулировка акцентирует наличие гиперчувствительности ко многим лекарственным средствам разной химической структуры у одного больного.

В настоящее время DRESS-синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов.

Это состояние все чаще привлекает активное внимание различных специалистов, но пока, к сожалению, недостаточно освещается в большинстве доступных клинических руководств. Считается, что синдром DiHS/DRESS не является редким, однако во многих странах отмечается его гиподиагностика, в связи с тем что симптомокомплекс данного синдрома более свойственен инфекционному заболеванию и ход событий отличается от обычных закономерностей лекарственной гиперчувствительности.

В частности, после начала терапии "виновным" препаратом клинические проявления развиваются очень медленно, в ближайшие дни после отмены подозреваемого лекарственного средства отмечается парадоксальное нарастание симптомов, наблюдается необъяснимо широкая перекрестная реактивность лекарственных средств разной химической структуры.

В 1988 г. появились первые публикации, показавшие взаимосвязь между латентной инфекцией, обусловленной человеческим герпес-вирусом 6-го типа (HHV 6), и множественной лекарственной гиперчувствительностью, характерной для описываемого синдрома. В настоящее время получено много доказательств важного значения HHV 6 при DiHS/DRESS-синдроме. Кроме того, появились сведения о возможной роли других вирусов, относящихся к герпетическим: вируса герпеса 7-го типа (HHV 7), вируса Эпштейна - Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV).

Этиология и патогенез DRESS-синдрома

Данные о частоте DiHS/DRESS-синдрома варьируют в разных странах. Наибольшая информация о частоте развития признаков этого синдрома накоплена в отношении фенитоина (от 1:1000 до 1:10 000) и карбамазепина (1:3000). Заболевание возникает в любом возрасте (от 3 до 84 лет) и одинаково часто у женщин и у мужчин. Показатели летальности очень высоки: 10-20%. Следует подчеркнуть, что частота развития DiHS/DRESS-синдрома не возрастает у лиц с личным и семейным анамнезом атопии.

Развитие синдрома DiHS/DRESS наиболее часто и достоверно ассоциируются с приемом следующих лекарственных средств: абакавир, аллопуринол, дапсон, карбамазепин, котримоксазол, ламотриджин, мексилетин, миноциклин, невирапин, сульфасалазин, фенитоин, фенобарбитал.

Список лекарственных средств, индуцирующих развитие DiHS/DRESS-синдрома, постоянно расширяется. Появились хорошо аргументированные сообщения о роли стронция ранелата, доксициклина, цефтриаксона, целекоксиба, этамбутола в индукции синдрома.

Иммунные механизмы гиперчувствительности, лежащие в его основе, в соответствии с современной модификацией классификации P. Gell и R. Coombs относятся к IVb-типу и характеризуются значительными отличиями от других Т-опосредованных лекарственных реакций (табл. 1). Выдвинуты две основных гипотезы о роли герпес-вирусов в развитии DiHS/DRESS-синдрома.


Согласно первой гипотезе синдром стартует как аллергическая (иммунная) Т-клеточная реакция, обусловленная причинно-значимым лекарственным средством. Активация Т-клеток приводит к стимуляции латентных герпес-вирусов, в результате происходит реактивация вирусного генома и начинается его размножение - таким образом объясняется одновременная гиперактивация разных герпес-вирусов. Это, в свою очередь, стимулирует гуморальный и клеточный специфический противовирусный иммунитет; происходит массивное высвобождение широкого спектра цитокинов, которые приводят к повреждению различных тканей организма.

Вторая гипотеза отводит вирусам более значительную роль в инициации DiHS/DRESS-синдрома, а также объясняет, почему клинические проявления прогрессируют после отмены подозреваемого лекарства и в чем состоит причина множественной гиперчувствительности к лекарственным средствам разной структуры.

В соответствии с ней, длительное применение лекарственных средств приводит к активации Т-лимфоцитов и "пробуждению" в них вирусов, размножение которых стимулирует как специфический противовирусный Т-клеточный иммунитет, так и экспансию Т-клеток, участвующих в реакциях лекарственной гиперчувствительности. Продолжающаяся гиперактивация противовирусного иммунитета и "цитокиновая буря" поддерживают или даже усиливают выраженность симптомов болезни, несмотря на отмену подозреваемого препарата.

Назначение лекарственных средств другой химической структуры не позволяет безопасно продолжать терапию, так как гиперактивация иммунной системы сохраняется под влиянием непрекращающейся репликации вирусов, и начинается очередной "порочный круг" гиперчувствительности к вновь назначенному лекарственному средству.

Следует отметить, что указанные драматические события отмечаются только при назначении определенных лекарственных средств и далеко не у всех пациентов. По-видимому, значительную роль в их развитии играют генетические особенности больных.

Симптомы DRESS-синдрома

При первичном назначении лекарственных средств симптомы DRESS синдрома появляются в интервале от 3 недель до 3 месяцев. Если лекарственные средства вводится повторно и больной уже сенсибилизирован к нему, то первые проявления могут быть спустя 2 недели. Нередко незадолго до дебюта синдрома гиперчувствительности пациент переносит ОРЗ.

Обычно за несколько дней до экзантемы появляется лихорадка: температура тела больного повышается до 38-40 °С. Кожные высыпания начинаются с неоднородных эритематозных, слегка зудящих пятен. Совокупность лихорадки и экзантемы, как правило, заставляет врача предполагать инфекционную причину болезни. Даже в том случае, если выдвигается версия о лекарственной гиперчувствительности и подозреваемое лекарственное средство отменяют, лихорадка продолжается в течение нескольких недель.

Сыпь появляется сначала на лице, верхней половине туловища и верхних конечностях, затем вовлекаются нижние конечности. Может развиться периорбитальный отек или отек лица с мельчайшими пустулами, напоминающими острый экзантематозный пустулез. Ладони и подошвы обычно не вовлекаются, но иногда на них обнаруживаются единичные элементы сыпи.

Высыпания часто прогрессируют с развитием эритродермии или эксфолиативного дерматита, особенно если лечение причинно-значимым лекарственными средствами продолжается. Одним из ранних симптомов DRESS-синдрома бывает генерализованная лимфаденопатия, в отдельных случаях поражаются главным образом шейные лимфоузлы.


При синдроме DiHS/DRESS эрозии на слизистых нехарактерны, что отличает его от синдрома Стивенса - Джонсона. Однако появились единичные сообщения о возможности вовлечения слизистых, поэтому обнаружение эрозий на них при наличии остальных признаков, патогномоничных для синдрома DiHS/DRESS, не исключает этот диагноз.

В раннем периоде болезни часто обнаруживается двустороннее увеличение слюнных желез, что нередко наводит на ложный диагноз свинки. Больные жалуются также на сильную сухость во рту. Следует еще раз подчеркнуть характерный признак DiHS/DRESS-синдрома - прогрессирование всех описанных симптомов после отмены подозреваемого причинно-значимого лекарственного средства, что во многих случаях заставляет врача снова предполагать инфекцию и назначать антибиотики, усугубляющие состояние больного по описанному ранее механизму множественной лекарственной гиперчувствительности.

Типичны вовлечение в патологический процесс печени и развитие спленомегалии с длительным сохранением или даже прогрессированием после отмены "виновного" лекарственного средства. Формирование тяжелого гепатита с желтухой увеличивает риск летального исхода, однако чаще встречается безжелтушная форма. Нередко поражаются почки (возможны интерстициальный нефрит, гранулематозный некротизирующий ангиит, острая почечная недостаточность).

При вовлечении легких характерно развитие эозинофильной пневмонии, проявляющейся прогрессирующим кашлем и одышкой, неоднородной очаговой инфильтрацией на рентгенограмме (КТ), эозинофилией жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Смертность при синдроме DiHS/DRESS зависит главным образом от выраженности поражения печени, почек и легких.

Наиболее характерным лабораторным признаком является лейкоцитоз (иногда до степени лейкемоидной реакции) с атипичными лимфоцитами и эозинофилией различной выраженности. В случаях лейкемоидной реакции значительно увеличивается количество Т-лимфоцитов CD4 или CD8. Тромбоцитопения наблюдается приблизительно в четверти случаев; о поражении печени свидетельствует повышение уровня сывороточных АлАТ и АсАТ, нередко до высоких значений. Частота поражения внутренних органов и эозинофилии на фоне лечения различными препаратами приведена в таблице 2.

Диагностика синдрома DiHS/DRESS

При всех семи признаках диагностируется типичная форма, сочетание первых пяти критериев говорит об атипичной форме синдрома DiHS/DRESS. При невозможности определения реактивации HHV6 диагноз синдрома DiHS/ DRESS считается вероятным и требует исключения других заболеваний.

Дифференциальный диагноз синдрома DiHS/DRESS

Диагноз синдрома DiHS/DRESS зависит от стадии болезни. В ее дебюте он проводится с:
В стадии полиорганной симптоматики и высокой эозинофилии крови дифференциальный диагноз приходится проводить с:

Лечение DRESS-синдрома

Лечение DiHS/DRESS-синдрома предусматривает:
Лечение DRESS-синдрома (лекарственно-индуцированной гиперчувствительности), уже на протяжении многих лет, проводится с применением системных глюкокортикостероидов, они позволяют добиться быстрого улучшения состояния пациента. Кроме того, глюкокортикостероиды улучшают прогноз полного выздоровления без нарушения функции внутренних органов и уменьшают риск развития аутоиммунной патологии, которая может быть спровоцирована синдромом DiHS/DRESS.

В то же время доказанная в последние годы реактивация герпес-вирусов при синдроме DiHS/DRESS диктует необходимость ограничить длительное лечение высокими дозами глюкокортикостероидов с целью уменьшения риска иммуносупрессии. Рекомендуются медленное снижение (но не резкая отмена!) дозы при улучшении состояния больного и постоянный мониторинг возможной активации вирусов HHV6, HHV7, EBV, CMV. У ВИЧ-инфицированных больных с синдромом DiHS/DRESS иммуносупрессивная ГКС-терапия может приводить также к активации микобактерий туберкулеза, вирусов гепатита В и С, опоясывающего герпеса и различной оппортунистической инфекции.

Исходы синдрома DiHS/DRESS непредсказуемы. Известно, что, несмотря на отмену причинно-значимого препарата и лечение ГКС, клинические проявления болезни могут рецидивировать даже через несколько месяцев. Повторное назначение "виновного" препарата, в том числе через несколько лет, может приводить к тяжелым обострениям. Основные осложнения болезни: органная недостаточность, вторичные инфекции, описано внезапное развитие сахарного диабета 1-го типа, склеродермоподобного синдрома, другой аутоиммунной патологии. Более благоприятное течение наблюдается у детей и молодых больных, хуже прогноз у пожилых пациентов.

Специфическая аллергологическая диагностика и профилактика DRESS-синдрома

Выявление причинно-значимой связи между возникновением синдрома DiHS/DRESS и применением определенных
лекарственных средств основывается главным образом на данных тщательного анамнеза. Если одновременно применялись несколько препаратов, в том числе жизненно необходимые для пациента, то рекомендуется проведение лабораторного теста реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с подозреваемыми препаратами.

По данным исследований последних лет, для синдрома DiHS/DRESS характерна высокая информативность РБТЛ при проведении теста через 5-7 недель после появления экзантемы: для карбамазепина и ламотриджина чувствительность составляет 97%, специфичность - 100%.

Аппликационный (рatch) кожный тест уступает РБТЛ в безопасности и поэтому менее предпочтителен, однако он также
обладает диагностической ценностью и может применяться в отдельных случаях. Провокационные пробы при DiHS/DRESS-синдроме, так же как при других тяжелых реакциях лекарственной гиперчувствительности, не рекомендуются.

Профилактикой DRESS-синдрома (повторных тяжелых реакций лекарственной гиперчувствительности) являются назначение лекарственных средств по строгим показаниям и тщательный анализ возможных перекрестных аллергенных свойств различных препаратов. При необходимости продолжения лечения (например, при эпилепсии или ВИЧ-инфекции) какими-либо другими лекарственным средством, также входящими в перечень возможных причин DiHS/DRESS, перед началом их применения проводят РБТЛ или аппликационный тест и выбирают наименее реактогенное средство. Следует подчеркнуть, что кожное тестирование должно выполняться только специалистом аллергологом-иммунологом в специализированном стационаре.

Заключение

DiHS/DRESS-синдром включает полиорганные поражения с вовлечением кожи и зозинофилию и демонстрирует сложные взаимоотношения между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами. Диагностика и дифференциальный диагноз лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности нередко вызывают большие затруднения, в том числе в связи с недостаточными знаниями врачей об этой патологии.

Понимание патогенеза синдрома DiHS/DRESS и, соответственно, подход к его лечению находятся в настоящее время, по образному выражению T. Shiohara и соавторов., "в состоянии младенчества". Задачамиврачей различных специальностей на данном этапе являются своевременная диагностика и лечение DiHS/DRESS-синдрома по принципу non nocere (не навреди).

© Воржева И. И.