Аутоиммунная крапивница

Хронической крапивницей (ХК) называется крапивница, сохраняющаяся более 6 недель. В отличие от физических форм заболевания, идиопатическая крапивница возникает без внешних стимулов. Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) диагностируется после исключения возможных причин болезни. У 30-50% больных хронической идиопатической крапивницей предполагается аутоиммунная основа заболевания.

Аутоиммунная крапивница характеризуется тяжелым постоянным течением, часто отмечаются недомогания, слабость, желудочно-кишечная дисфункция, чувство жара или холода. Данный вид крапивницы имеет тенденцию к более длительному течению и часто резистентен к традиционной терапии.

Терапевтические подходы при аутоиммунной крапивнице не отличаются от таковых при хронической крапивнице. В дальнейшем добавляются препараты из группы альтернативных. Есть данные об эффективности циклоспорина, внутривенного иммуноглобулина. Опубликованы единичные сообщения о непродолжительном эффекте плазмафереза. Существует опыт лечения хронической крапивницы с доказанным и недоказанным аутоиммунным механизмом гидроксихлорохином, омализумабом, метотрексатом.

Причины аутоиммунной крапивницы

В 1946 г. I. Malmros впервые описал волдырную реакцию после внутрикожной инъекции аутологичной сыворотки при крапивнице и некоторых заболеваниях без объяснения вероятных механизмов. В начале 1960-х гг. Н. Rorsman наблюдал снижение числа базофилов периферической крови у больных крапивницей и предположил, что реакция антиген - антитело вызывает дегрануляцию базофильных лейкоцитов. В 1974 г. М. W. Greaves отметил снижение высвобождения гистамина из базофилов периферической крови у больных хронической крапивницей при использовании анти-IgE-антител.

В то время причина десенсибилизации базофилов осталась невыясненной. Сейчас известно, что десенсибилизация базофилов с параллельным снижением числа базофилов у больных хронической крапивницей обусловлена действием циркулирующих гистамин-высвобождающих аутоантител. Современные исследователи заметили, что внутрикожная инъекция аутологичной сыворотки вызывает немедленную реакцию у некоторых больных хронической идиопатической крапивницей не во время ремиссии, а только в период обострения болезни.

В 1988 г. В. Gruber обнаружил анти-IgE-антитела у больных разными типами крапивницы, и, похоже, некоторые из них являлись функциональными и принимали участие в развитии волдырей. В начале 1990-х гг. появились данные о наличии аутоиммунных механизмов по крайней мере в 50% случаев хронической идиопатической крапивницы. В 1983 г. A. Lesnoff и соавторы опубликовали сообщение о связи аутоиммунного тиреоидита и хронической идиопатической крапивницы, а в 1989 г. предложили термин "синдром аутоиммунного тиреоидита, хронической крапивницы и ангиоотека".

Получены данные о частом выявлении антитиреоидных антител у больных хронической крапивницей, причем большинство этих больных эутиреоидные. Неизвестно, является ли эта ассоциация причинной или антитиреоидные антитела служат непрямыми маркерами аутоиммунной этиологии хронической крапивницы.

Часто утверждается, что лечение тиреоидной дисфункции у больных хронической крапивницей положительно влияет на течение крапивницы, но пока это не доказано. Отмечено, что при исследовании DR-антигенов 2 класса HLA (Human Leukocyte Antigen - человеческий антиген лейкоцитов) выявляется повышение встречаемости специфичности гена DRB1 *04, ассоциированной с аутоиммунными болезнями.


В 1991 г. С. Grattan и соавторы идентифицировали гистамин-высвобождающие факторы в сыворотке и плазме больных хронической идиопатической крапивницей in vivo путем кожного тестирования и in vitro посредством высвобождения гистамина из гетерологичных лейкоцитов. Сыворотка этих больных могла вызывать высвобождение гистамина из донорских базофилов после инкубации базофилов с сывороткой пациентов.

В 1992 г. С. Grattan показал патогенетическое значение некоего сывороточного фактора, присутствующего в крови в период обострения крапивницы и способного к высвобождению гистамина из тучных клеток кожи. В 1994 г. М. Hide с сотрудниками идентифицировал этот сывороточный фактор. В 1998 г. R. Sabroe и соавторы показали, что в сыворотке 23,3% больных хронической крапивницей присутствуют гистамин-высвобождающие аутоантитела к а-цепи высокоаффинного IgE-рецептора и у 5,5% больных - к иммуноглобулинам класса Е.

Исследования биоптатов образцов кожи больных хронической идиопатической крапивницей вместе постановки внутрикожного теста с аутосывороткой позволили понять, что сывороточные факторы вызывают высвобождение гистамина через дегрануляцию тучных клеток. У больных хронической идиопатической крапивницей снижено количество базофилов периферической крови вследствие постоянной дегрануляции, вызываемой циркулирующими сывороточными факторами со свойствами анти-IgE. Эти циркулирующие факторы являются IgG-антителами.

В настоящее время не подвергаются сомнению наличие и функциональная роль IgG-аутоантител против эпитопов, экспрессированных на а-цепи FceRI, или, реже, против IgE у части больных хронической идиопатической крапивницей. Они обнаружены у больных хронической крапивницей, но не найдены у больных атопическим дерматитом, псориазом, а также здоровых доноров. Эти аутоантитела преимущественно принадлежат к комплемент-фиксирующим подтипам IgG1 и IgG3.

Анти-FceRIa обнаружены и при других аутоиммунных болезнях (буллезном пемфигоиде, дерматомиозите, системной красной волчанке), но они относятся к IgG2 и IgG4, не являющимся комплемент-фиксирующими. Положительный кожный тест с аутосывороткой ассоциирован с гистамин-высвобождающими анти-FceRI-аутоантителами. У здоровых доноров и больных физической крапивницей подобных аутоантител не выявлено.

Видимо, хроническая крапивница является единственной болезнью, в развитии которой принимают участие гистамин-высвобождающие FceRIa-аутоантитела. Они вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов; уровень антител коррелирует с активностью болезни, их устранение приводит к ремиссии.

Симптомы аутоиммунной крапивницы

Гистологические данные малоинформативны и не носят специфического для данного типа крапивницы характера. Клинически аутоиммунная крапивница не отличается от идиопатической крапивницы. Заболевание характеризуется более тяжелым и постоянным течением, торпидностью к традиционной терапии у лиц с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой. Часто у пациентов с тяжелым течением отмечаются слабость, недомогание, желудочно-кишечная дисфункция, чувство жара или холода. В семейном анамнезе могут быть родственники с заболеваниями щитовидной железы.

Диагностика аутоиммунной крапивницы

Клиническое обследование осуществляется в соответствии с принципами обследования при хронической крапивнице, дополнительно проводится кожный тест с аутосывороткой. Необходимо помнить, что диагноз аутоиммунной крапивницы базируется в основном на клинической интуиции врача и ставится после исключения других возможных причин заболевания.

Диагностика аутоиммунной крапивницы основывается на выявлении in vivo циркулирующих эндогенных факторов, вызывающих образование волдырей. На наличие данных факторов у больного хронической крапивницей может указать положительный кожный тест с аутосывороткой (ТАСК). Этот тест широко используется, несмотря на отсутствие всеобщего согласия в суждениях о его ценности и значении.

ТАСК скорее свидетельствует об аутореактивности, чем является специфическим тестом для выявления аутоиммунной крапивницы. Специфичность теста как маркера анти-FceRI или анти-IgE-аутоантител невысока - для подтверждения наличия функциональных аутоантител требуется проведение теста высвобождения гистамина из базофилов периферической крови доноров.

Для выявления анти-FceRIa и анти-IgE-антител используются базофилы от нескольких доноров с высоким и низким содержанием IgE-антител в крови. При низком уровне IgE существуют условия для взаимодействия анти-FceRIa-антител сыворотки с высокоаффинными IgE-рецепторами, при высоком уровне IgE возможно выявление анти-IgE-антител, так как рецепторы насыщены IgE-антителами. Методика теста сложная, продолжительная, невоспроизводимая на базофилах других доноров. В отличие от ТАСК, этот метод не адаптирован для клинической практики и широкого применения не нашел.


Простого количественного теста in vitro для определения анти-FceRIa и анти-IgE-антител пока не существует. Специфичность аутоантител подтверждается в иммунологическом анализе (Western blot или ELISA), но корреляции с функциональными тестами (высвобождения гистамина и других медиаторов) не получено. Специфичность и чувствительность этих методов низки. В настоящее время они не применяются для диагностики аутоиммунной крапивницы.

Таким образом, ТАСК - единственный, хотя и не обладающий высокой специфичностью тест для выявления аутоиммунной крапивницы. А отрицательный ТАСК является прогностически ценным для пациентов без функциональных аутоантител.

У больных с хронической крапивницей и положительным ТАСК чаще имеются HLA-генотип (DRB1*04 и ассоциация с DQB1*0302), характерный для аутоиммунной патологии, и аутоиммунный тиреоидит; они дольше болеют, хуже отвечают на антигистаминные препараты. Объяснение положительной волдырной пробы после внутрикожного введения аутологичной сыворотки заключается в возможном высвобождении медиаторов тучных и других клеток кожи или прямом воздействии на кожные сосуды.

Положительный ТАСК не дает оснований для диагностики аутоиммунной крапивницы, но позволяет предположить феномен активации тучных клеток кожи под воздействием функциональных аутоантител, находящихся в сыворотке больных хронической крапивницей. Положительная кожная проба с аутосывороткой выявляется у 4,1-76,5% больных с хронической крапивницей. Такой разброс данных может быть объяснен различиями в критериях отбора пациентов, методологии и интерпретации пробы.

Данные о распространенности положительного ТАСК у здоровых лиц групп контроля и больных без хронической крапивницы разноречивы. По некоторым данным, у 30-50% взрослых пациентов с аллергическими и неаллергическими респираторными симптомами выявляется положительный ТАСК; у детей этот показатель достигает 80%. В двух исследованиях положительный ТАСК имел место у 40-45% здоровых лиц. Причина этих находок неясна.

Методика внутрикожной пробы с аутосывороткой

Антигистаминные препараты должны быть отменены за 2-3 дня до проведения теста, доксепин - за 2 недели. Данных о необходимости отмены антагонистов лейкотриеновых рецепторов, ГКС нет. Возможна постановка ТАСК на фоне приема средних доз ГКС (15 мг/сут. или менее по преднизолону), но в случае применения высоких доз ГКС или местного использования сильных топических ГКС ТАСК проводить не следует.

Кровь забирается в стерильных условиях из кубитальной вены в стеклянные пробирки без добавок в объеме 4-7 мл. Пробирка обязательно должна быть маркирована во избежание ошибок. Кровь остается при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего центрифугируется в течение 10 минут. Обычно используется настольная центрифуга с относительной центробежной силой (ОЦС) 400-500 g. Большинство настольных центрифуг имеют регулировку скорости (оборотов в минуту, ОМ), а не ОЦС. Приготовленная сыворотка во избежание инфицирования должна быть использована немедленно.

Тестирование проводится на сгибательной поверхности предплечья, исключая запястья и места, где в предыдущие 48 часов были волдыри (места с рефрактерными к дальнейшей активации тучными клетками). Кожу в данной зоне обрабатывают антисептиком. Внутрикожно вводят 0,05 мл полученной неразведенной аутологичной сыворотки, а также 0,05 мл стерильного физиологического раствора (отрицательный контроль) и аналогичный объем гистамина в концентрации 10 мг/мл (положительный контроль). Расстояние между каждой инъекцией не должно быть менее 3-5 см.

Кожный тест считается положительным, если через 30 минут после инъекций разница диаметров гиперемированного волдыря в месте введения аутосыворотки и реакции в месте введения стерильного физиологического раствора равна или превышает 1,5 мм. Результаты не подлежат интерпретации, если тест-контроль со стерильным физиологическим раствором дал положительный результат или с гистамином - отрицательный.

Хотя тест достаточно простой, могут возникнуть проблемы с воспроизводимостью. Регулярное проведение теста, постановка на
двух руках снижают возможность ошибки и повышают клиническую ценность теста. Никаких осложнений ТАСК за все
время его проведения не отмечено.

Лечение аутоиммунной крапивницы

Аутоиммунная крапивница имеет тенденцию к более длительному течению и часто резистентна к традиционной терапии. Если у больного подозревают аутоиммунную крапивницу, то терапевтические подходы ничем не отличаются от таковых при хронической крапивнице. Лечение аутоиммунной крапивницы начинается с организации определенного образа жизни, исключающего пищевые, лекарственные, стрессовые, физические перегрузки.

Все больные начинают лекарственное лечение с Н1-антигистаминных препаратов второго поколения (первая линия терапии). Однако далеко не всегда удается получить ответ на эту терапию. В таком случае добавляют препараты из группы альтернативных (вторая линия терапии). Н2-антигистаминные средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяют исходя из патогенетической роли тканевых тучных клеток и базофилов.

Глюкокортикостероиды имеют достаточно широкий спектр противовоспалительного действия. Поэтому при тяжелом обострении возможно проведение короткого курса глюкокортикостероидов (преднизолон 30 мг/день в течение 5 дней), после чего больной может продолжать прием антигистаминных препаратов. Часть больных все же не достигает ремиссии - в этой ситуации возможно применение иммунотерапевтических методов, хотя достаточного количества рандомизированных клинических испытаний, доказывающих эффективность данного лечения, нет.


Циклоспорин оказывает умеренное прямое ингибирующее влияние на выделение медиаторов тучных клеток. Циклоспорин в дозе 2,5-5 мг/кг/день эффективен в подавлении кожного зуда и волдырей у пациентов; его назначают на 3-4 месяца. Прием Н1-антигистаминных препаратов в этот период продолжается. Перед назначением и в процессе лечения циклоспорином больным требуется обязательное исследование функции почек, сывороточных липидов и артериального давления.

Применение препарата не должно быть стандартным методом лечения из-за высокой частоты нежелательных эффектов - его назначают пациентам с тяжелой крапивницей. Больным с противопоказаниями к назначению циклоспорина или его плохой переносимостью можно рекомендовать внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 0,4 мг/кг/день в течение 5 дней. Схемы и дозы могут быть также иными.

Опубликованы единичные сообщения, показывающие непродолжительный эффект плазмафереза. Существует опыт лечения хронической крапивницы с доказанным и недоказанным аутоиммунным механизмом такими препаратами, как гидроксихлорохин, омализумаб, метотрексат.

Таким образом, в настоящее время аутоиммунную крапивницу можно рассматривать как реально существующий, но труднодоказуемый феномен, требующий особых подходов к лечению.

© Данилычева И. В.