Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) - мультисистемное заболевание, характеризующееся развитием хронического риносинусита, бронхиальной астмы (БА), выраженной эозинофилии, васкулита с поражением сосудов среднего и мелкого калибра. В 1951 г. J. Churg и L. Strauss впервые описали диссеминированный некротизирующий васкулит с экстравазальными гранулемами, наблюдающийся исключительно у пациентов с бронхиальной астмой и тканевой эозинофилией. Так как J. Churg и L. Strauss в основном использовали аутопсийные данные, они описали крайне тяжелую форму заболевания. В течение многих лет это заболевание называлось синдромом Черджа - Стросс, в 2012 г. номенклатура васкулитов была пересмотрена на Chapel Hill Conference и рекомендован к использованию термин эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП). Кроме того, на момент описания синдрома отсутствовала терапия системными глюкокортикостероидами, таким образом, заболевание представлялось жизнеугрожающим и неизлечимым.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом - самый редкий из ANCA-ассоциированных (ANCA - антитела к цитоплазме нейтрофилов) васкулитов. Заболеваемость составляет 2,3 случая на 1 млн. населения, распространенность - 23 случая на 1 млн. населения. Болеют с равной частотой люди обоих полов, любого возраста, но чаще системные проявления заболевания развертываются в возрасте 40-50 лет.

Вероятно, существует генетическая предрасположенность к развитию эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП). Болезнь чаще встречается у носителей HLA-DRB1*07 и HLA-DRB4. Известны также некоторые варианты полиморфизма в генах, кодирующих интерлейкин-10 (ИЛ-10), которые ассоциированы с развитием ЭГП. Имеются свидетельства развития ЭГП на фоне применения некоторых антиастматических препаратов, прежде всего антагонистов рецепторов лейкотриенов (АРЛ), но также ингаляционных глюкокортикостероидов и омализумаба. Хотя большинство исследователей считают, что эти факты не свидетельствуют о причинно-следственной связи между АРЛ и ЭГП, а объясняются манифестацией ЭГП на фоне снижения дозы системных глюкокортикостероидов (СГКС).

Несмотря на то что, согласно классификациям, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) рассматривают как ANCA-ассоциированный васкулит, непосредственно ANCA обнаруживаются лишь у 40-60% пациентов с ЭГП. В большинстве случаев ANCA при ЭГП имеют антимиелопероксидазную специфичность и перинуклеарный тип свечения. Фенотипы заболевания, ассоциированные с ANCA, характеризуются более выраженными проявлениями васкулита, поражением почек, мононевритами и пурпурой. Фенотипы, при которых ANCA не определяется, имеют эозинофильно-гранулематозную природу и характеризуются большим вовлечением респираторной системы и сердца.

Патоморфология ЭГП

Патоморфологическая картина эозинофильного гранулематоза с полиангиитом зависит от стадии болезни. На ранних стадиях наблюдается эозинофильная инфильтрация органов и тканей. В стадию развития васкулита отмечается гранулематозное недеструктивное поражение стенок средних и преимущественно мелких артерий и вен. Гранулемы в сосудах содержат гигантские клетки, гистиоциты и эозинофилы. В постваскулитную фазу могут быть организующиеся тромбы, разрушение эластической оболочки сосудов, нередко в отсутствие инфильтрации эозинофилами.

Чаще всего наблюдается поражение легких и кожи, реже в процесс вовлекаются сердце, желудочно-кишечный тракт, почки, центральная нервная система, потенциально возможно поражение любых органов и тканей. Морфологически изменения в легких могут проявляться эозинофильным бронхитом, эозинофильной пневмонией, экстраваскулярными и сосудистыми гранулемами, редко наблюдаются диффузные легочные альвеолярные геморрагии.

Клиническая картина

Клинически, как и морфологически эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) характеризуется стадийностью. Продромальная стадия заболевания длится месяцы и годы. Бронхиальная астма в эту стадию наблюдается у большинства пациентов (96-100%). Симптомы поражения верхних дыхательных путей (ринит, полипы, синусит) регистрируются также у большинства пациентов (47-93%).

Системность впервые проявляется на эозинофильной стадии заболевания, которая сопровождается эозинофилией периферической крови (более 1500 клеток/мкл или более 10% от всех лейкоцитов в крови). Обычно при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом концентрация эозинофилов колеблется в пределах 5000-9000 клеток/мкл. В эту стадию развивается эозинофильная инфильтрация органов: чаще легких, иногда сердца, реже желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие периферических инфильтратов, мигрирующих инфильтратов, очаговых образований, участков "матового стекла", бронхоэктазов, плеврального выпота, увеличение внутригрудных лимфатических узлов.


Следует отметить, что эозинофильную фазу не всегда легко дифференцировать от тяжелого течения бронхиальной астмы с эозинофилией крови. Рентгенограмма грудной клетки способна выявить изменения лишь в 64% случаев, поэтому тяжелая, требующая назначения повторных курсов системных глюкокортикостероидов (СГКС) эозинофильная бронхиальная астма является показанием к проведению компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

В сердце возможно поражение всех трех оболочек, но чаще миокарда. Клинически это проявляется аритмиями и иногда сердечной недостаточностью. Возможно развитие инфаркта миокарда вследствие воспалительной обструкции коронарных артерий.

В фазу васкулита обычно присутствуют такие общие симптомы, как лихорадка, слабость, похудание. По данным ряда авторов, в эту фазу возможно некоторое улучшение течения бронхиальной астмы. Основным симптомом стадии является развитие множественных мононевритов или сенсомоторной периферической невропатии. Обычно страдают функции стоп и ладоней, диагноз может быть подтвержден электромиографией или биопсией нерва. В 25% случаев имеется поражение центральной нервной системы, могут быть ишемические и геморрагические инсульты.


В 25% случаев наблюдается поражение почек, чаще по типу гломерулонефрита, реже тубулоинтер-стициального нефрита. Для васкулитной стадии эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) характерны поражения кожи по типу пурпуры, но возможны и другие виды сыпей: многоформная эритема, папулы, пустулы, сетчатое ливедо и т.д.

На фоне комбинированной терапии системными стероидами и иммунодепрессантами, несмотря на достижение ремиссии васкулита, у многих больных эозинофильным гранулематозом с полиангиитом сохраняются симптомы тяжелой бронхиальной астмы.

Характеристике бронхиальной астмы на фоне эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) посвящены специальные исследования. Так, в одном из исследований показано, что бронхиальная астма предшествовала развитию системных симптомов на 11,81 +- 18,18 года, за 3-6 месяцев до развернутой стадии наблюдалось утяжеление симптомов. Эозинофилия периферической крови регистрировалась за 1,4 +- 8,4 года до диагностики эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. Примерно у 25% имелись респираторные аллергены, из сопутствующих ЛОР-заболеваний преобладал неаллергический персистирующий ринит. Важно отметить, что даже на фоне терапии сочетанием системных глюкокортикостероидов (СГКС) и иммунодепрессантов и достижения ремиссии васкулита симптомы тяжелой бронхиальной астмы сохраняются у многих пациентов (80%), у трети пациентов формируется фиксированная необратимая обструкция. Рецидивы эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП), напротив, могут происходить на фоне достижения полного контроля бронхиальной астмы.

Диагностика эозинофильного гранулематоза с полиангиитом

Несмотря на наличие Европейских рекомендаций по ведению ANCA-ассоциированных васкулитов, четких рекомендаций по необходимым обследованиям и критериям диагноза нет. Единственная однозначная рекомендация в области диагностики касается необходимости проведения биопсии для диагностики ANCA-ассоциированных васкулитов.

Для дифференциальной диагностики с другими эозинофилиями рекомендуется проводить следующие исследования: антитела к токсокарам, анализ на вирус иммунодефицита человека, иммуноглобулин Е (IgE) и IgG к Aspergillus, выделение Aspergillus spp. из мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа, КТ грудной клетки, клинический анализ крови и исследование уровня В12 и триптазы (два последних - для исключения гематологической природы эозинофилии).

Единых всемирных критериев эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) не существует. В табл. 1 представлены различные диагностические критерии в хронологическом порядке, начиная с критериев, предложенных J. Churg и L. Strauss.


Вследствие того что не у всех пациентов определяются ANCA и имеются признаки васкулита, некоторые авторы предполагают, что речь идет не о разных стадиях и фенотипах ЭГП, а вообще о различных заболеваниях. В настоящее время научным сообществом рассматривается вопрос о выделении из ЭГП в самостоятельное заболевание гиперэозинофильной бронхиальной астмы с системными проявлениями. Проект номенклатуры с разделением эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) и гиперэозинофильной бронхиальной астмы с системными проявлениями представлен в таблице 2.


Дискуссия по номенклатуре и критериям диагностики эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) в настоящее время не завершена, а активно продолжается. На практике чаще используются критерии J.G. Lanham и American College of Rheumatology.

Лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом

Для выбора стартовой терапии следует определить тяжесть заболевания по шкале FFS (шкала 5 факторов) (табл. 3).

Если пациент набирает >1 балла, то эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) считается тяжелым (ряд авторов считают ЭГП тяжелым при >2 балла или >1 балла с вовлечением сердца и ЦНС). Для лечения тяжелого ЭГП обычно используется комбинация СГКС и циклофосфамида. Такая терапия при условии достижения ремиссии продолжается 3-6 мес. Затем производится замена циклофосфамида на азатиоприн или метотрексат в сочетании с меньшими дозами СГКС в течение 12-18 месяцев или дольше при наличии клинических показаний. Комбинация СГКС с азатиоприном или метотрексатом недостаточно эффективна для индукции ремиссии, но адекватна для ее поддержания. В случае резистентных форм заболевания могут быть применены плазмаферез (показания - гломерулонефрит и легочные кровотечения), ритуксимаб, иммуноглобулины, интерферона. В отношении этих препаратов и методов лечения имеются небольшие исследования с невысокой степенью доказательности.


Для нетяжелого эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) возможна терапия только системными глюкокортикостероидами (СГКС), при FFS <2 при неэффективности СГКС или желании использовать меньшие дозы СГКС возможна комбинация с меполизумабом (антитела к ИЛ-5). Но следует отметить, что меполизумаб эффективен не у всех пациентов и дозы меполизумаба для лечения ЭГП в три раза превосходят дозы для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Нередко возникает ситуация, когда на фоне достижения ремиссии васкулита не достигается контроль бронхиальной астмы. В этих случаях используются продолженный курс системных глюкокортикостероидов СГКС, добавление ингаляционных стероидов, назначение АРЛ и омализумаба, несмотря на опасения, что последние два препарата могут провоцировать развитие васкулита.

На фоне адекватного лечения ЭГП имеет неплохой прогноз: 90% пациентов достигают ремиссии. Летальность при 50-месячном наблюдении составила 11,7%. Факторами плохого прогноза, по данным одних авторов, были вовлечение сердца и желудочно-кишечного тракта, по данным других - только возраст старше 65 лет. Интересно, что исходная тяжесть заболевания не оказывала влияния на прогноз.

Заключение

На сегодняшний день крайне актуальной остается проблема отсутствия единых критериев и подходов к диагностике ЭГП. Детально изученный патогенез и четко сформулированные подходы к терапии определяют хороший прогноз данного заболевания, возможность достижения ремиссии васкулита. В то же время ремиссия васкулита не всегда коррелирует с достижением контроля бронхиальной астмы, что требует назначения дополнительных противоастматических лекарств.

© К.м.н. О.Н. Бродская