ЗАГРУЗКА
Навигация: » » » Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) - мультисистемное заболевание, характеризующееся развитием хронического риносинусита, бронхиальной астмы (БА), выраженной эозинофилии, васкулита с поражением сосудов среднего и мелкого калибра. В 1951 г. J. Churg и L. Strauss впервые описали диссеминированный некротизирующий васкулит с экстравазальными гранулемами, наблюдающийся исключительно у пациентов с бронхиальной астмой и тканевой эозинофилией. Так как J. Churg и L. Strauss в основном использовали аутопсийные данные, они описали крайне тяжелую форму заболевания. В течение многих лет это заболевание называлось синдромом Черджа - Стросс, в 2012 г. номенклатура васкулитов была пересмотрена на Chapel Hill Conference и рекомендован к использованию термин эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП). Кроме того, на момент описания синдрома отсутствовала терапия системными глюкокортикостероидами, таким образом, заболевание представлялось жизнеугрожающим и неизлечимым.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом - самый редкий из ANCA-ассоциированных (ANCA - антитела к цитоплазме нейтрофилов) васкулитов. Заболеваемость составляет 2,3 случая на 1 млн. населения, распространенность - 23 случая на 1 млн. населения. Болеют с равной частотой люди обоих полов, любого возраста, но чаще системные проявления заболевания развертываются в возрасте 40-50 лет.

Вероятно, существует генетическая предрасположенность к развитию эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП). Болезнь чаще встречается у носителей HLA-DRB1*07 и HLA-DRB4. Известны также некоторые варианты полиморфизма в генах, кодирующих интерлейкин-10 (ИЛ-10), которые ассоциированы с развитием ЭГП. Имеются свидетельства развития ЭГП на фоне применения некоторых антиастматических препаратов, прежде всего антагонистов рецепторов лейкотриенов (АРЛ), но также ингаляционных глюкокортикостероидов и омализумаба. Хотя большинство исследователей считают, что эти факты не свидетельствуют о причинно-следственной связи между АРЛ и ЭГП, а объясняются манифестацией ЭГП на фоне снижения дозы системных глюкокортикостероидов (СГКС).

Несмотря на то что, согласно классификациям, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) рассматривают как ANCA-ассоциированный васкулит, непосредственно ANCA обнаруживаются лишь у 40-60% пациентов с ЭГП. В большинстве случаев ANCA при ЭГП имеют антимиелопероксидазную специфичность и перинуклеарный тип свечения. Фенотипы заболевания, ассоциированные с ANCA, характеризуются более выраженными проявлениями васкулита, поражением почек, мононевритами и пурпурой. Фенотипы, при которых ANCA не определяется, имеют эозинофильно-гранулематозную природу и характеризуются большим вовлечением респираторной системы и сердца.

Патоморфология ЭГП


Патоморфологическая картина эозинофильного гранулематоза с полиангиитом зависит от стадии болезни. На ранних стадиях наблюдается эозинофильная инфильтрация органов и тканей. В стадию развития васкулита отмечается гранулематозное недеструктивное поражение стенок средних и преимущественно мелких артерий и вен. Гранулемы в сосудах содержат гигантские клетки, гистиоциты и эозинофилы. В постваскулитную фазу могут быть организующиеся тромбы, разрушение эластической оболочки сосудов, нередко в отсутствие инфильтрации эозинофилами.

Чаще всего наблюдается поражение легких и кожи, реже в процесс вовлекаются сердце, желудочно-кишечный тракт, почки, центральная нервная система, потенциально возможно поражение любых органов и тканей. Морфологически изменения в легких могут проявляться эозинофильным бронхитом, эозинофильной пневмонией, экстраваскулярными и сосудистыми гранулемами, редко наблюдаются диффузные легочные альвеолярные геморрагии.

Клиническая картина


Клинически, как и морфологически эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) характеризуется стадийностью. Продромальная стадия заболевания длится месяцы и годы. Бронхиальная астма в эту стадию наблюдается у большинства пациентов (96-100%). Симптомы поражения верхних дыхательных путей (ринит, полипы, синусит) регистрируются также у большинства пациентов (47-93%).

Системность впервые проявляется на эозинофильной стадии заболевания, которая сопровождается эозинофилией периферической крови (более 1500 клеток/мкл или более 10% от всех лейкоцитов в крови). Обычно при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом концентрация эозинофилов колеблется в пределах 5000-9000 клеток/мкл. В эту стадию развивается эозинофильная инфильтрация органов: чаще легких, иногда сердца, реже желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие периферических инфильтратов, мигрирующих инфильтратов, очаговых образований, участков "матового стекла", бронхоэктазов, плеврального выпота, увеличение внутригрудных лимфатических узлов.

клиническая картина эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Следует отметить, что эозинофильную фазу не всегда легко дифференцировать от тяжелого течения бронхиальной астмы с эозинофилией крови. Рентгенограмма грудной клетки способна выявить изменения лишь в 64% случаев, поэтому тяжелая, требующая назначения повторных курсов системных глюкокортикостероидов (СГКС) эозинофильная бронхиальная астма является показанием к проведению компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

В сердце возможно поражение всех трех оболочек, но чаще миокарда. Клинически это проявляется аритмиями и иногда сердечной недостаточностью. Возможно развитие инфаркта миокарда вследствие воспалительной обструкции коронарных артерий.

В фазу васкулита обычно присутствуют такие общие симптомы, как лихорадка, слабость, похудание. По данным ряда авторов, в эту фазу возможно некоторое улучшение течения бронхиальной астмы. Основным симптомом стадии является развитие множественных мононевритов или сенсомоторной периферической невропатии. Обычно страдают функции стоп и ладоней, диагноз может быть подтвержден электромиографией или биопсией нерва. В 25% случаев имеется поражение центральной нервной системы, могут быть ишемические и геморрагические инсульты.

патофизиология эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

В 25% случаев наблюдается поражение почек, чаще по типу гломерулонефрита, реже тубулоинтер-стициального нефрита. Для васкулитной стадии эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) характерны поражения кожи по типу пурпуры, но возможны и другие виды сыпей: многоформная эритема, папулы, пустулы, сетчатое ливедо и т.д.

На фоне комбинированной терапии системными стероидами и иммунодепрессантами, несмотря на достижение ремиссии васкулита, у многих больных эозинофильным гранулематозом с полиангиитом сохраняются симптомы тяжелой бронхиальной астмы.

Характеристике бронхиальной астмы на фоне эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) посвящены специальные исследования. Так, в одном из исследований показано, что бронхиальная астма предшествовала развитию системных симптомов на 11,81 +- 18,18 года, за 3-6 месяцев до развернутой стадии наблюдалось утяжеление симптомов. Эозинофилия периферической крови регистрировалась за 1,4 +- 8,4 года до диагностики эозинофильного гранулематоза с полиангиитом. Примерно у 25% имелись респираторные аллергены, из сопутствующих ЛОР-заболеваний преобладал неаллергический персистирующий ринит. Важно отметить, что даже на фоне терапии сочетанием системных глюкокортикостероидов (СГКС) и иммунодепрессантов и достижения ремиссии васкулита симптомы тяжелой бронхиальной астмы сохраняются у многих пациентов (80%), у трети пациентов формируется фиксированная необратимая обструкция. Рецидивы эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП), напротив, могут происходить на фоне достижения полного контроля бронхиальной астмы.

Диагностика эозинофильного гранулематоза с полиангиитом


Несмотря на наличие Европейских рекомендаций по ведению ANCA-ассоциированных васкулитов, четких рекомендаций по необходимым обследованиям и критериям диагноза нет. Единственная однозначная рекомендация в области диагностики касается необходимости проведения биопсии для диагностики ANCA-ассоциированных васкулитов.

Для дифференциальной диагностики с другими эозинофилиями рекомендуется проводить следующие исследования: антитела к токсокарам, анализ на вирус иммунодефицита человека, иммуноглобулин Е (IgE) и IgG к Aspergillus, выделение Aspergillus spp. из мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа, КТ грудной клетки, клинический анализ крови и исследование уровня В12 и триптазы (два последних - для исключения гематологической природы эозинофилии).

Единых всемирных критериев эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) не существует. В табл. 1 представлены различные диагностические критерии в хронологическом порядке, начиная с критериев, предложенных J. Churg и L. Strauss.

эозинофильный гранулематоз

Вследствие того что не у всех пациентов определяются ANCA и имеются признаки васкулита, некоторые авторы предполагают, что речь идет не о разных стадиях и фенотипах ЭГП, а вообще о различных заболеваниях. В настоящее время научным сообществом рассматривается вопрос о выделении из ЭГП в самостоятельное заболевание гиперэозинофильной бронхиальной астмы с системными проявлениями. Проект номенклатуры с разделением эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) и гиперэозинофильной бронхиальной астмы с системными проявлениями представлен в таблице 2.

эозинофильный гранулематоз с полиангиитом по мкб 10

Дискуссия по номенклатуре и критериям диагностики эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) в настоящее время не завершена, а активно продолжается. На практике чаще используются критерии J.G. Lanham и American College of Rheumatology.

Лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом


Для выбора стартовой терапии следует определить тяжесть заболевания по шкале FFS (шкала 5 факторов) (табл. 3).

Если пациент набирает >1 балла, то эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГП) считается тяжелым (ряд авторов считают ЭГП тяжелым при >2 балла или >1 балла с вовлечением сердца и ЦНС). Для лечения тяжелого ЭГП обычно используется комбинация СГКС и циклофосфамида. Такая терапия при условии достижения ремиссии продолжается 3-6 мес. Затем производится замена циклофосфамида на азатиоприн или метотрексат в сочетании с меньшими дозами СГКС в течение 12-18 месяцев или дольше при наличии клинических показаний. Комбинация СГКС с азатиоприном или метотрексатом недостаточно эффективна для индукции ремиссии, но адекватна для ее поддержания. В случае резистентных форм заболевания могут быть применены плазмаферез (показания - гломерулонефрит и легочные кровотечения), ритуксимаб, иммуноглобулины, интерферона. В отношении этих препаратов и методов лечения имеются небольшие исследования с невысокой степенью доказательности.

эозинофильный ангиит и гранулематоз

Для нетяжелого эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГП) возможна терапия только системными глюкокортикостероидами (СГКС), при FFS <2 при неэффективности СГКС или желании использовать меньшие дозы СГКС возможна комбинация с меполизумабом (антитела к ИЛ-5). Но следует отметить, что меполизумаб эффективен не у всех пациентов и дозы меполизумаба для лечения ЭГП в три раза превосходят дозы для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Нередко возникает ситуация, когда на фоне достижения ремиссии васкулита не достигается контроль бронхиальной астмы. В этих случаях используются продолженный курс системных глюкокортикостероидов СГКС, добавление ингаляционных стероидов, назначение АРЛ и омализумаба, несмотря на опасения, что последние два препарата могут провоцировать развитие васкулита.

На фоне адекватного лечения ЭГП имеет неплохой прогноз: 90% пациентов достигают ремиссии. Летальность при 50-месячном наблюдении составила 11,7%. Факторами плохого прогноза, по данным одних авторов, были вовлечение сердца и желудочно-кишечного тракта, по данным других - только возраст старше 65 лет. Интересно, что исходная тяжесть заболевания не оказывала влияния на прогноз.

Заключение


На сегодняшний день крайне актуальной остается проблема отсутствия единых критериев и подходов к диагностике ЭГП. Детально изученный патогенез и четко сформулированные подходы к терапии определяют хороший прогноз данного заболевания, возможность достижения ремиссии васкулита. В то же время ремиссия васкулита не всегда коррелирует с достижением контроля бронхиальной астмы, что требует назначения дополнительных противоастматических лекарств.

© К.м.н. О.Н. Бродская



Похожие статьи

( 0 ) Комментарии

Комментарии к данной статье отсутствуют. Вы можете стать первым. Оставьте свое мнение!

Задайте вопрос, поделитесь своим опытом

Кликните на изображение чтобы обновить код, если он неразборчив