Три уровня профилактики бронхиальной астмы

Всемирная организация здравоохранения уделяет пристальное внимание наиболее распространенным заболеваниям, к которым, в частности, относится аллергическая группа. По последним эпидемиологическим данным ВОЗ, более 40% населения имеет признаки атопии, и научный прогноз свидетельствует о дальнейшем росте числа аллергических заболеваний, т.е. речь уже может идти о неинфекционной пандемии.

Бронхиальная астма - одно из наиболее часто встречаемых и тяжело протекающих аллергических заболеваний. В мире насчитывается более 150 млн. человек, страдающих бронхиальной астмой. Международные исследования, которые были предприняты в последние годы Европейским и Американским обществами пульмонологов, свидетельствуют о чрезвычайно высокой распространенности бронхиальной астмы у детей - более 10%.

К группе аллергических заболеваний относят также атопический дерматит, аллергический ринит, конъюнктивит, гастроэнтерит, крапивницу, анафилактические реакции. По данным Kaur et al., распространенность аллергического ринита увеличилась от 10% в 1973 г. до 30% к концу столетия. Возрастает число детей, у которых признаки атопии выявляются уже при рождении. Естественно, возникает вопрос о причинах такого стремительного роста аллергической заболеваемости. Эта проблема особенно актуальна, так как отсутствует эффективная программа профилактики атопии в популяции.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы

Влияние внешней среды на предрасполагающие генетические факторы является областью интенсивных научных исследований, которые должны улучшить наше понимание изменений, происходящих в реактивности современного человека. Риск заболеть бронхиальной астмой у ребенка в 3 раза выше, чем в популяции, если один из родителей болен аллергией; и в 6 раз выше, если оба родителя больны бронхиальной астмой. Популяционные генетические исследования, которые были проведены еще в 1920-1930 гг. на близнецах, свидетельствуют, что и у монозиготных, и у гетерозиготных близнецов предрасположенность к аллергическому заболеванию достигает 60%, если один из близнецов болен бронхиальной астмой.

По современным представлениям о роли предрасполагающих генетических факторов, аллергические заболевания являются сложными мультигенетическими, в противоположность таким моногенным заболеваниям, как эссенциальная эмфизема легких, муковисцидоз и некоторые другие. Существующая классификация выделяет в геноме человека гены риска возникновения болезни, гены - индукторы болезни, гены периода разгара болезни и, наконец, периода осложнений. Эту картину следует дополнить ролью генов в формировании резистентности к B2-агонистам, глюкокортикостероидам и антагонистам лейкотриенов, т.е. основным симптоматическим или базисным лекарственным средствам, назначаемым больным бронхиальной астмой. В последние годы активно развивается экспрессионная генетика, изучающая влияние факторов внешней среды на экспрессию генов. При аллергических заболеваниях велика роль поллютантов и других внешних факторов, что позволяет относить их к экологически обусловленным болезням.
Исследования в области генетики бронхиальной астмы оказали большое влияние на выделение фенотипов болезни и установление взаимосвязей генотипа и фенотипа. Клиническая картина болезни рассматривается с фенотипических позиций. Так, выделяют следующие фенотипы бронхиальной астмы: экзема, поллиноз, феномен гиперреактивности бронхов, нарушение синтеза общего и специфического IgE (они имеют разные локусы в геноме). В последнее время обсуждается новый фенотип заболевания, который связывают с ролью оксида азота в воспалительном процессе дыхательных путей. На процесс экспрессии генов и проявления генотипа болезни оказывают влияние такие факторы, как возраст, аэроаллергены, поллютанты, метеорологические условия, перенесенная респираторная вирусная инфекция, под воздействием которых и формируется фенотип бронхиальной астмы.


Научный прогресс, достигнутый в области изучения генома человека, приблизил нас к постановке вопроса о стратегии профилактики аллергических заболеваний и бронхиальной астмы. Успех в решении этой задачи связывают с изучением процесса поляризации Th2-клеток и с управлением взаимоотношениями Th1 - и Th2-клеток. Современная концепция болезни построена на гипотезе о нарушении взаимоотношения популяций лимфоцитов и высокой степени поляризации Th2-клеток, что сопровождается повышенным синтезом интерлейкина-4, интерлейкина-5 и ин-терлейкина-10. Роль этих интерлейкинов проявляется в формировании аллергического воспаления, протекающего с участием эозинофилов, тучных клеток, базофилов, лимфоцитов. Феномен гиперреактивности обусловлен повышенным синтезом общих и специфических IgE как маркеров сенсибилизации к аллергенам. Таким образом цель первичной профилактики может быть достигнута, если удастся решить вопрос об управлении процессом поляризации Th2-клеток. Молекулярные генетические исследования сфокусированы на исследовании природы поляризации Th2-клеток и стимуляции эндогенной продукции y-интерферона.

Большое внимание уделяется генам, с которыми связывают активацию лимфоцитов. Этот процесс находится под влиянием значительной группы генов. Выделяют: гены распознающие - MHC, TCR; гены, формирующие сигнал - STAT, STAT-5, STAT-6; гены цитокинов - INF, TNF, TGF-B; гены рецепторов цитокинов - IL-4R, IL-2R-B; наконец, факторы транскрипции -NFAT, c-maf, EGR. Опубликованы первые данные по влиянию на процесс активации лимфоцитов с помощью пептида, полученного из Mycobacterium vaccae, что позволило снизить уровень сенсибилизации новорожденных Holgate et al.

Для стратегии вторичной профилактики большое значение приобретает полиморфизм генов B2-адренергических рецепторов, кортикостероидных рецепторов и промотора 5-липоксигеназы. Клиническая картина бронхиальной астмы существенно меняется в зависимости от полиморфизма того или иного гена. Полиморфизм стероидных рецепторов лежит в основе формирования резистентности к глюкокортикостероидной терапии; полиморфизм гена B2-адренергических рецепторов сопровождается развитием толерантности к их агонистам, что приводит к увеличению назначаемых доз симпатомиметиков и побочным эффектам. Меньше изучена роль полиморфизма гена промотора 5-липоксигеназы. Drazen et al. показали, что различная эффективность ингибитора 5-липоксигеназы у больных бронхиальной астмой коррелирует с полиморфизмом этого гена.

Таким образом, стратегия профилактики аллергических заболеваний основана на представлениях о генетической предрасположенности к развитию и прогрессии различных фенотипических форм атопии и о факторах внешней среды, играющих важную роль в экспрессии генов аллергического воспаления. Процесс поляризации Th2-клеток играет ключевую роль в возникновении той или иной формы аллергического заболевания, поэтому такое большое значение придается поиску средств, влияющих на взаимоотношение популяций лимфоцитов.

Стратегия профилактики бронхиальной астмы

Стратегия профилактики бронхиальной астмы и других наиболее распространенных аллергических заболеваний направлена на снижение числа больных, страдающих этой патологией. Условно профилактику бронхиальной астмы можно подразделить на три уровня: первичная, вторичная и третичная.


Первичная профилактика имеет целью снизить в популяции число сенсибилизированных индивидуумов (лиц, у которых выявляется повышенная концентрация IgE и специфических антител реагиновой природы). Вторичная профилактика преследует снижение заболеваемости при имеющейся сенсибилизации. Третичная профилактика направлена на снижение числа обострений аллергического заболевания и на предотвращение инвалидизации вследствие тяжелого течения болезни.

Первичная профилактика бронхиальной астмы

Первичная профилактика бронхиальной астмы относится к антенатальной. Ее стратегия связана с повышением уровня IgG против наиболее распространенных аллергенов, с модуляцией продукции простагландина E2 и с соблюдением матерью низкоаллергенной диеты для того, чтобы уменьшить сенсибилизацию плода. Обсуждался вопрос о роли пассивного курения в развитии аллергических реакций у ребенка первого года жизни. Табакокурение относится к агрессивным факторам риска целого ряда заболеваний, в частности, возрастает склонность ребенка к вирусным заболеваниям дыхательных путей, но не к атопическим реакциям. Однако следует подчеркнуть роль вирусных респираторных заболеваний в возникновении бронхиальной астмы, поэтому курение может оказывать опосредованное влияние на возникновение аллергических заболеваний. Табакокурение относится к триггерным факторам, приводящим к обострению бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний.


Онтогенетические процессы играют важную роль в процессе сенсибилизации плода. Так, установлено, что вирусы краснухи, аденовирусы и некоторые другие влияют на процесс активации Тh2-лимфоцитов плода. Сенсибилизация к аллергенам домашней пыли, белкам коровьего молока происходит между 11 и 16 неделями гестации. При рождении ребенка большое значение придается введению БЦЖ, так как иммунизация против туберкулеза приводит к эндогенной продукции y-интерферона, тем самым снижая вероятность развития аллергических реакций.


Характер флоры, которая колонизирует в желудочно-кишечном тракте, имеет большое значение в возникновении атопии у ребенка. Для первичной профилактики бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний рекомендуются грудное вскармливание и избегание раннего прикорма коровьим молоком и высокоаллергенными продуктами. Здоровье родителей имеет первостепенное значение в формировании атопии на всех этапах развития ребенка. В литературе обсуждается вопрос о так называемом "западном стиле жизни", который оказывает большое влияние на развитие аллергических реакций у детей.


Принципиальное значение приобретает ранняя диагностика атопии при рождении ребенка или при начальных проявлениях аллергического заболевания. Определение уровня эозинофильного катионного протеина в крови, полученной при рождении ребенка из пупочной вены, достаточно информативно для ранней диагностики атопии. В настоящее время внимание привлек оксид азота как биологический маркер аллергического воспаления у больных с начальными проявлениями бронхиальной астмы; он также используется для оценки эффективности проводимой противовоспалительной терапии. К ранним диагностическим признакам следует отнести феномен гиперреактивности дыхательных путей; для его выявления рекомендуется проводить бодиплетизмографию. Рекомендуется также исследование уровня общего и специфических иммуноглобулинов класса Е. Эозинофилия и другие признаки аллергического воспаления не играют решающей роли в раннем распознавании болезни.


Таким образом, диагностика аллергических реакций на ранних стадиях их становления связана с внедрением чувствительных и высокоспецифичных методов оценки воспаления в дыхательных путях и вентиляционной функции легких.

Вторичная профилактика бронхиальной астмы

Стратегия вторичной профилактики бронхиальной астмы направлена на снижение заболеваемости лиц, сенсибилизированных к тому или иному аллергену. Базисная терапия включает специфическую иммунотерапию и противовоспалительную терапию. В последние годы были проведены рандомизированные клинические исследования, которые с позиций медицины доказательств обосновывают базисный характер специфической иммунотерапии. Отдаленные результаты специфической иммунотерапии демонстрируют ее высокую эффективность и длительный период ремиссии. Клинический опыт свидетельствует, что врачи слишком поздно ставят диагноз аллергического заболевания, и поэтому упускается время, когда специфическая иммунотерапия особенно эффективна.


Другим направлением вторичной профилактики бронхиальной астмы является назначение противовоспалительных лекарственных средств. Ингаляционные глюкокортикостероиды относятся к наиболее эффективным противовоспалительным препаратам. Однако существующая фобия часто препятствует их своевременному назначению; позднее назначение глюкокортикостероидов часто приводит к формированию зависимости от них или резистентности к их противовоспалительному действию.


Альтернативные программы лечения основаны на приеме кромогликата и других стабилизаторов мембран тучных клеток. Однако следует подчеркнуть, что они значительно уступают по своей противовоспалительной активности глюкокортикостероидам. У определенной группы больных возможно сочетание рассматриваемых препаратов с одновременным проведением специфической иммунотерапии. В последнее время проходит клиническое испытание сочетанная терапия иммуномодулирующими препаратами и гипосенсибилизацией специфическими аллергенами. Это направление считается перспективным, и ожидается расширение клинического применения иммуномодуляторов и аллергенов, используемых для гипосенсибилизации.

Следует подчеркнуть, что противовоспалительная активность глюкокортикостероидов может быть усилена совместным назначением пролонгированных B2-агонистов или антагонистов лейкотриенов. Пролонгированные B2-агонисты и антагонисты лейкотриенов не могут рассматриваться как средства базисной терапии. Рандомизированные клинические исследования, проведенные в последние годы, подтвердили высокую эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов и их значительное преимущество перед другими методами лечения.


Стратегия как первичной, так и вторичной профилактики бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний предполагает специальные программы по борьбе с загрязнением окружающей среды. Такие поллютанты, как диоксиды серы и азота, озон, сажа, формальдегид и другие вещества, относятся к факторам риска возникновения заболевания и его обострения. Поллютанты потенцируют действие аллергенов и вызывают выраженную сенсибилизацию. Так, аллерген березы более агрессивен в промышленных зонах по сравнению с экологически чистыми районами. В экологии аллергических заболеваний велика роль поллютантов жилых помещений и рабочих мест. Дети особенно чувствительны к воздействию поллютантов плохо вентилируемых помещений. В литературе имеется большой список промышленных аллергенов, способных вызывать сенсибилизацию и приводить к развитию аллергических заболеваний.

Третичная профилактика бронхиальной астмы

Цель третичной профилактики бронхиальной астмы состоит в снижении числа больных с инвалидизирующим течением заболевания. Проводимые лечебные программы должны обеспечить максимальное качество жизни. Базисной терапией больных с тяжелым течением бронхиальной астмы является сочетание системных и ингаляционных глюкокортикостероидов. Основная задача врача в этих случаях - минимизировать ятрогенные эффекты от проводимой терапии, в первую очередь, от системного приема глюкокортикостероидов.

Особые сложности возникают при ведении больных с резистентностью к стероидам. Большое значение придается оптимизации лечения с назначением пролонгированных теофиллинов и B2-агонистов. Следует подчеркнуть, что при обострении пролонгированные лекарственные средства рекомендуется отменять, так как в подобных ситуациях трудно правильно определить дозы бронхорасширяющих препаратов.


Усиление бронходилатационного эффекта симпатомиметиков может быть достигнуто при назначении М-холинолитиков (ипратропиума бромид, тиотропиума бромид). Эти напряженные лечебные программы возможно осуществить лишь при хорошей кооперации между врачом и его пациентом. Существенную роль играют реабилитационные программы, направленные на повышение качества жизни, особенно на повышение эмоциональной устойчивости и толерантности к физической нагрузке.

В литературе активно обсуждаются перспективные методы лечения тяжело протекающих аллергических заболеваний, особенно это касается тяжелых форм бронхиальной астмы. В центре внимания находятся моноклональные антитела против рецепторов интерлейкина-4 и интерлейки-на-5. Заканчиваются мультицентрические исследования по клиническому применению моноклональных антител против IgE. Предварительные данные свидетельствуют, что у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой назначение моноклональных антител против IgE обеспечивает стойкую ремиссию и при последующем наблюдении - отмену системных и снижение доз ингаляционных кортикостероидов.

Тяжелые формы аллергических заболеваний остаются одной из актуальных проблем внутренней медицины. Решение этой проблемы во многом зависит от результатов научных исследований в области генетики, молекулярной и экологической биологии.

© А.Г. Чучалин